がんに対する薬物療法は、主に細胞毒性抗がん剤(殺細胞性抗がん剤)と分子標的薬の2種類に大別されます。これに加え、一部のがんではホルモンを含んだ内服薬や注射薬を使用するホルモン療法(内分泌療法)が行われるものもあります。今回は内分泌療法について、適応となるがんとその詳細をご紹介していきます。

ホルモン療法とは

ホルモン療法は、特定のホルモンの産生や働きを抑制したり、あるいは逆に刺激することによってがん細胞の増殖を抑える治療法です。

がんの中には、体内で産生されるホルモンを利用して発達するものがあります。これをホルモン依存性と表現します。この性格を利用して、そのホルモンを分泌している組織を外科的に切除したり、そのホルモンと真逆の作用をもつ薬剤を投与することで、がん細胞の増殖を抑えることが可能になります。ホルモン療法の機序は、ホルモンの産生を停止させるか、ホルモン受容体の機能を阻害するかのいずれかです。

ホルモン療法の対象となるがんには、乳がん、前立腺がん、子宮体がんなどが含まれます。

乳がん

乳房の中には、乳腺組織や血管、脂肪、線維芽細胞などさまざまな組織が存在します。このうち、乳がんは乳腺組織を発生母地としてがん化します。乳腺組織には女性ホルモン(エストロゲン、プロゲステロン)受容体が発現しており、体内で合成される女性ホルモンの量が多いほど、がん細胞は増殖します。逆に、女性ホルモンを遮断することでがん細胞は成長できなくなり、増殖は抑制されます。

乳がんの内分泌療法に使用する薬剤は、エストロゲン受容体に競合結合してエストロゲンの作用を阻害する薬剤、あるいはエストロゲンの産生そのものを抑制する薬剤の2種類に大別されます。

LH-RHアゴニスト

LH-RHアゴニストは、閉経前の乳がん患者さんに用いる薬剤です。ほとんどの女性ホルモンは、卵巣から分泌されており、ここでのホルモン産生を抑制させる働きがあります。

性ホルモン産生の大本は、脳にある視床下部と呼ばれる場所です。視床下部からはLH-RH(ゴナドトロピン放出ホルモン)が分泌されており、このホルモンが下垂体にあるLH-RH受容体に作用すると、ゴナドトロピンと呼ばれるLH(黄体形成ホルモン)とFSH(卵胞刺激ホルモン)が放出されます。

これらのホルモンは卵巣にあるLH/FSH受容体に作用し、最終的に卵巣からエストロゲンが産生されます。LH-RHアゴニストは、このうちLH-RHと同じ作用をもつ薬剤です。LH-RHアゴニストを大量かつ持続的に投与することで、一過性にはホルモン産生が刺激されますが、その刺激が持続することで下垂体にあるLH-RH受容体が鈍化し(down regulation)、その結果LH/FSH、それに引き続いてエストロゲンの産生量が低下します。

アロマターゼ阻害薬

LH-RHアゴニストとは対照的に、アロマターゼ阻害薬は閉経後の乳がん患者さんに使用される薬剤です。

女性ホルモンの大半は卵巣由来のものですが、一部では副腎からも産生されています。副腎では、コレステロールを元に合成された男性ホルモンに対し、アロマターゼという酵素が作用することで女性ホルモンへと変換されます。

閉経前の女性では、副腎由来の女性ホルモンは微々たるものですが、閉経後の患者さんでは卵巣の機能が低下するため、ホルモン産生の主役は副腎へと変化しています。
アロマターゼ阻害薬は、副腎でのエストロゲン合成経路を阻害することで、エストロゲンの産生そのものを抑える治療法です。

プロゲステロン製剤

プロゲステロンには血中エストロゲン濃度を下げる作用が知られています。この理由としては、アロマターゼ活性の阻害、エストロゲン代謝の促進などが考えられていますが、正確な作用機序は明らかになっていません。
・選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERMs)
エストロゲンと競合して受容体に結合することで、エストロゲンの作用を阻害する薬剤です。通常、ホルモンは受容体と結合することでその効果を発揮します。競合とはその受容体を奪い合うことで、ホルモンの代わりにSERMsが結合することで、エストロゲンが作用できないよう邪魔をします。

しかし、エストロゲンは乳腺だけでなく、子宮や膣、卵巣などの生殖器官の働きや、骨密度の維持、血中コレステロールの調整などさまざまな役割を担っているホルモンです。

乳がんのために単純にエストロゲンを減少させてしまうと、生殖機能の低下、骨粗鬆症や心血管疾患のリスク増加へとつながります。SERMsはエストロゲンの作用を阻害する薬でありながら、標的臓器の受容体を狙って作用を示すため、エストロゲンが関与する臓器の機能低下を防ぐことが可能とされています。

乳がんにおけるホルモン療法の副作用

エストロゲンの低下によって更年期障害と同様の症状が生じることがあります。

ほてり、のぼせ
体温調節機能が低下する結果、全身に熱感が生じ、汗をかきやすくなります。
骨症状
骨密度を維持できなくなる結果、関節痛や骨粗鬆症など骨に関する症状が生じることがあります。関節にこわばりを感じる、身体の節々が痛いなどの症状と認め、骨がもろくなる結果、骨折しやすくなる危険があります。
脂質代謝異常
血液中のコレステロールや中性脂肪の濃度が上昇し、血液がドロドロになったり、それらが血管壁に沈着することで動脈硬化の原因にもなります。その結果、心臓にも負担がかかることで心筋梗塞や心不全など心血管障害のリスクも上昇します。

前立腺がん

前立腺は男性生殖器の1つであり、前立腺がんは男性ホルモン(アンドロゲン)を増殖因子として発達します。

女性ホルモンと同様に、血液中のアンドロゲンの95%は精巣から、残りの5%は副腎から作られています。前立腺がんのホルモン療法としては、アンドロゲンの分泌を抑える方法と抗アンドロゲン薬を用いる方法の2種類存在します。ホルモン療法の適応として、転移を有するような進行期のがんや、高齢者などが対象となっており、この他手術療法や放射線療法と併用して行われることもあります。

LH-RHアゴニスト

最も一般的なアンドロゲン除去療法は、乳がんでも用いられるLH-RHアゴニストを用いた治療法です。作用機序は上述したLH-RHと同じで、男性の場合はLH-RHアゴニストによって刺激を受けたLH/FSHは、卵巣ではなく精巣に作用することでアンドロゲンを産生します。

外科的去勢術

LH-THアゴニストと同様の効果を示す手術療法として、アンドロゲン産生の主体となっている精巣を外科的に取り除く除睾術が行われることもあります。

抗アンドロゲン薬

上記の方法では、精巣から産生されている95%のアンドロゲンに対しては有効ですが、副腎から産生されるアンドロゲンに対しては作用していません。アンドロゲン産生を徹底的に抑えるためには、副腎由来のアンドロゲンを阻害する抗アンドロゲン薬が用いられることもあります。

前立腺がんにおけるホルモン療法の副作用

男性ホルモンは、生殖機能の他、女性ホルモン同様に体温調節機能や骨密度の維持などの働きがあります。ホルモン療法によって男性ホルモンの産生あるいは作用が低下することで、性欲減退やED、熱感、発汗、めまい、頭痛、骨密度低下などの副作用を認めることがあります。
また、相対的に女性ホルモンが増加することで、乳腺が発達し、張りや痛みが生じる女性化乳房がみられることもあります。

子宮体がん

子宮体がんは、乳がん同様にエストロゲン刺激によって発達します。エストロゲンの働きの1つに子宮内膜を増生させる作用がありますが、子宮体がんはこの子宮内膜から生じるがんです。
子宮内膜は着床時のクッションとなる組織であり、排卵に備えては増生し、破綻して月経が生じた後にまた作り直すという周期を繰り返します。

エストロゲンは子宮内膜を増生させることで、この周期を支えています。

妊娠中から出産後数ヶ月はこの周期が停止するため、妊娠数や出産数が多い人と比べると、これらの経験が少ない人の方が長期間エストロゲンに曝されることになり、子宮体がんのリスクが上昇することが知られています。この他、動物性脂肪の大量摂取や肥満、あるいは更年期障害に対するエストロゲン補充療法なども、子宮体がんリスク因子となります。

プロゲステロン製剤

子宮体がんの内分泌療法では、主にプロゲステロン製剤が用いられます。これは乳がんの内分泌治療に用いる場合と同様に、抗エストロゲン作用を示すことで、子宮体がんの増生を抑えます。
プロゲステロン製剤の主な副作用は体重増加や浮腫、不正出血、月経異常、血栓症などが知られています。体重増加では顔が丸くなる満月用顔貌、手足に比べて体幹に脂肪がつく中心性肥満などが特徴的です。

まとめ

ホルモン療法は抗がん剤のように毒をもって薬と成す治療法ではありません。もともと体内で生成しているホルモンのバランスを整えることで、がん細胞の増殖を抑制します。

その分、抗がん剤と比べれば副作用は少ないといわれていますが、やはり薬には副作用が付き物であることを忘れないでください。また、ホルモン療法は長期間続けると反応が弱くなり、一旦落ち着いたように見えた症状が数年後に再燃することも珍しくありません。

ホルモン療法を選択する際は、効かなくなったときにどうするのかというところまで考えておくことが重要になります。

補完代替医療という選択肢を

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